Linaklotid je ciklični peptid, sestavljen iz 14 aminokislin, od katerih so tri cisteine, ki tvorijo disulfidne vezi.Linaklotid je strukturno soroden endogenima peptidoma gvanilinu in urogvanilinu, ki sta naravna liganda receptorja gvanilat ciklaze C (GC-C).Receptor GC-C se izraža na luminalni površini črevesnih epitelijskih celic, kjer uravnava izločanje tekočine in črevesno gibljivost.Linaklotid se veže na receptor GC-C z visoko afiniteto in specifičnostjo ter ga aktivira s povečanjem znotrajcelične ravni cikličnega gvanozin monofosfata (cGMP).cGMP je sekundarni posrednik, ki posreduje pri različnih celičnih odzivih, kot so izločanje klorida in bikarbonata, sprostitev gladkih mišic in modulacija bolečine.Linaklotid deluje lokalno v prebavnem traktu in ne prodre skozi krvno-možgansko pregrado ali vpliva na centralni živčni sistem.Linaklotid proizvaja tudi aktivni presnovek MM-419447, ki ima podobne farmakološke lastnosti kot linaklotid.Tako linaklotid kot njegov metabolit sta odporna na proteolitično razgradnjo s črevesnimi encimi in se večinoma nespremenjena izločita z blatom (MacDonald et al., Drugs, 2017).
Z aktivacijo GC-C receptorja linaklotid poveča izločanje tekočine v črevesni lumen, kar zmehča blato in olajša odvajanje.Linaklotid zmanjša tudi visceralno preobčutljivost in vnetje, ki sta povezana s sindromom razdražljivega črevesa (IBS) in drugimi gastrointestinalnimi motnjami.Linaklotid modulira aktivnost enteričnega živčnega sistema in nociceptorjev debelega črevesa, ki so senzorični nevroni, ki prenašajo signale bolečine iz črevesja v možgane.Linaklotid zmanjša izražanje z bolečino povezanih genov, kot sta snov P in peptid, povezan z genom kalcitonina (CGRP), in poveča izražanje opioidnih receptorjev, ki posredujejo pri analgeziji.Linaklotid zmanjša tudi sproščanje protivnetnih citokinov, kot sta interlevkin-1 beta (IL-1β) in faktor tumorske nekroze alfa (TNF-α), ter poveča sproščanje protivnetnih citokinov, kot je interlevkin-10 (IL -10) in transformirajoči rastni faktor beta (TGF-β).Ti učinki linaklotida izboljšajo simptome zaprtja in bolečine v trebuhu pri bolnikih z IBS ali kroničnim zaprtjem (Lembo et al., The American Journal of Gastroenterology, 2018).
Linaklotid se je izkazal za učinkovitega in dobro prenašanega v več kliničnih preskušanjih, ki so vključevala bolnike s CC ali IBS-C.V teh preskušanjih je linaklotid izboljšal črevesne navade, kot so pogostnost, konsistenca in popolnost blata;zmanjšana bolečina in nelagodje v trebuhu;izboljšana kakovost življenja in zadovoljstvo bolnikov.Tudi linaklotid je pokazal ugoden varnostni profil, pri čemer je bila driska najpogostejši neželeni učinek.Incidenca driske je bila odvisna od odmerka in je bila običajno blaga do zmerna.Drugi neželeni učinki so bili na splošno podobni placebu ali nizko pogosti.Zdravljenju z linaklotidom niso pripisali nobenih resnih neželenih dogodkov ali smrti (Rao et al., Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2015).
Linaclotide je novo in učinkovito zdravilo za bolnike s CC in IBS-C, ki se niso dobro odzvali na konvencionalne terapije.Deluje tako, da posnema delovanje endogenih peptidov, ki uravnavajo delovanje črevesja in občutke.Linaklotid lahko izboljša črevesne navade, zmanjša bolečine v trebuhu in izboljša kakovost življenja teh bolnikov.
Slika 1. Bolečine v trebuhu/nelagodje v trebuhu in stopnja olajšanja IBS pri bolnikih, ki so se tedensko odzvali v 12 tednih., placebo;, linaklotid 290 μg.
(Yang, Y., Fang, J., Guo, X., Dai, N., Shen, X., Yang, Y., Sun, J., Bhandari, BR, Reasner, DS, Cronin, JA, Currie, MG, Johnston, JM, Zeng, P., Montreewasuwat, N., Chen, GZ in Lim, S. (2018) Linaklotid pri sindromu razdražljivega črevesja z zaprtjem: randomizirano preskušanje faze 3 na Kitajskem in v drugih regijah. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 33: 980–989. doi: 10.1111/jgh.14086.)
Smo proizvajalec polipeptidov na Kitajskem z večletnimi izkušnjami pri proizvodnji polipeptidov.Hangzhou Taijia Biotech Co., Ltd. je profesionalni proizvajalec polipeptidnih surovin, ki lahko zagotovi na desettisoče polipeptidnih surovin in jih je mogoče tudi prilagoditi glede na potrebe.Kakovost polipeptidnih izdelkov je odlična, čistost pa lahko doseže 98 %, kar so priznali uporabniki po vsem svetu. Dobrodošli, da se posvetujete z nami.
