Cagrilintid je sintetični peptid, ki posnema delovanje amilina, hormona, ki ga izloča trebušna slinavka in uravnava raven glukoze v krvi in apetit.Sestavljen je iz 38 aminokislin in vsebuje disulfidno vez.Kagrilintid se veže tako na amilinske receptorje (AMYR) kot na kalcitoninske receptorje (CTR), ki so receptorji, vezani na beljakovine G, izraženi v različnih tkivih, kot so možgani, trebušna slinavka in kosti.Z aktiviranjem teh receptorjev lahko kagrilintid zmanjša vnos hrane, zniža raven glukoze v krvi in poveča porabo energije.Cagrilintid so raziskali kot potencialno zdravilo za debelost, presnovno motnjo, za katero je značilna prekomerna telesna maščoba in povečano tveganje za sladkorno bolezen, bolezni srca in ožilja ter raka.Cagrilintid je pokazal obetavne rezultate v študijah na živalih in kliničnih preskušanjih, ki so pokazali znatno izgubo teže in izboljšan nadzor glikemije pri debelih bolnikih z ali brez sladkorne bolezni tipa 2.
Slika 1. Homološki model kagrilintida (23), vezanega na AMY3R.(A) N-terminalni del 23 (modro) tvori amfipatska a-vijačnica, globoko zakopana v domeni TM AMY3R, medtem ko se predvideva, da bo C-terminalni del prevzel razširjeno konformacijo, ki veže zunajcelični del receptor.(29,30) Maščobna kislina, vezana na N-konec 23, prolinski ostanki (ki zmanjšujejo fibrilacijo) in C-terminalni amid (bistven za vezavo na receptor) so poudarjeni v paličastih predstavitvah.AMY3R nastane s CTR (sivo), vezano na RAMP3 (protein 3, ki spreminja aktivnost receptorja; oranžen).Strukturni model je bil ustvarjen z uporabo naslednjih šablonskih struktur: kompleksna struktura CGRP (kalcitonin receptorju podoben receptor; pdb koda 6E3Y) in apo kristalna struktura hrbtenice 23 (pdb koda 7BG0).(B) Povečajte 23 in poudarite N-terminalno disulfidno vez, notranji solni most med ostankoma 14 in 17, "motiv levcinske zadrge" in notranjo vodikovo vez med ostankoma 4 in 11. (prirejeno po Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long - Delovanje analoga amilina. J Med Chem. 2021, 12. avgusta; 64 (15): 11183-11194.)
Nekatere biološke uporabe cagrilintida so:
Cagrilintid lahko modulira aktivnost nevronov v hipotalamusu, možganski regiji, ki nadzoruje apetit in energetsko ravnovesje (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Cagrilintid lahko zavre proženje oreksigenih nevronov, ki spodbujajo lakoto, in aktivira anoreksigene nevrone, ki zavirajo lakoto.Na primer, cagrilintid lahko zmanjša izražanje nevropeptida Y (NPY) in agoutiju povezanega peptida (AgRP), dveh močnih oreksigenih peptidov, in poveča izražanje proopiomelanokortina (POMC) in transkripta, reguliranega s kokainom in amfetaminom (CART), dveh anoreksigenih peptidov v arkuatnem jedru hipotalamusa (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Cagrilintid lahko tudi okrepi učinek sitosti leptina, hormona, ki signalizira energijsko stanje telesa.Leptin izloča maščobno tkivo in se veže na leptinske receptorje na hipotalamičnih nevronih, pri čemer zavira oreksigene nevrone in aktivira anoreksigene nevrone.Cagrilintid lahko poveča občutljivost leptinskih receptorjev in potencira z leptinom povzročeno aktivacijo signalnega pretvornika in aktivatorja transkripcije 3 (STAT3), transkripcijskega faktorja, ki posreduje učinke leptina na izražanje genov (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Ti učinki lahko zmanjšajo vnos hrane in povečajo porabo energije, kar povzroči izgubo teže.
Slika 2. Vnos hrane pri podganah po subkutanem dajanju Cagrilintida 23. (prirejeno po Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Razvoj cagrilintida, dolgodelujočega analoga amilina. J Med Chem. 2021, 12. avgusta;64(15):11183-11194.)
Cagrilintid lahko uravnava izločanje insulina in glukagona, dveh hormonov, ki nadzorujeta raven glukoze v krvi.Cagrilintid lahko zavre izločanje glukagona iz celic alfa v trebušni slinavki, kar prepreči prekomerno proizvodnjo glukoze v jetrih.Glukagon je hormon, ki spodbuja razgradnjo glikogena in sintezo glukoze v jetrih, kar zvišuje raven glukoze v krvi.Cagrilintid lahko zavre izločanje glukagona tako, da se veže na receptorje za amilin in kalcitonin na celicah alfa, ki so povezane z zaviralnimi proteini G, ki zmanjšajo ravni cikličnega adenozin monofosfata (cAMP) in dotok kalcija.Cagrilintid lahko tudi poveča izločanje insulina iz celic beta v trebušni slinavki, kar poveča privzem glukoze v mišicah in maščobnem tkivu.Insulin je hormon, ki spodbuja shranjevanje glukoze kot glikogena v jetrih in mišicah ter pretvorbo glukoze v maščobne kisline v maščobnem tkivu, kar znižuje raven glukoze v krvi.Cagrilintid lahko poveča izločanje inzulina z vezavo na receptorje za amilin in kalcitonin na celicah beta, ki so povezani s stimulativnimi proteini G, ki povečajo ravni cAMP in dotok kalcija.Ti učinki lahko znižajo raven glukoze v krvi in izboljšajo občutljivost za insulin, kar lahko prepreči ali zdravi sladkorno bolezen tipa 2 (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintid lahko vpliva tudi na delovanje osteoblastov in osteoklastov, dveh vrst celic, ki sodelujeta pri tvorbi in resorpciji kosti.Osteoblasti so odgovorni za proizvodnjo nove kostne matrice, medtem ko so osteoklasti odgovorni za razgradnjo stare kostne matrice.Ravnovesje med osteoblasti in osteoklasti določa kostno maso in moč.Cagrilintid lahko spodbudi diferenciacijo in aktivnost osteoblastov, kar poveča tvorbo kosti.Cagrilintid se lahko veže na amilinske receptorje in receptorje kalcitonina na osteoblastih, ki aktivirajo znotrajcelične signalne poti, ki spodbujajo proliferacijo osteoblastov, preživetje in sintezo matriksa (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintid lahko tudi poveča izražanje osteokalcina, označevalca zorenja in delovanja osteoblastov (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintid lahko tudi zavre diferenciacijo in aktivnost osteoklastov, kar zmanjša resorpcijo kosti.Kagrilintid se lahko veže na receptorje za amilin in kalcitonin na prekurzorjih osteoklastov, kar zavira njihovo fuzijo v zrele osteoklaste (Cornish et al., 2015).Cagrilintid lahko tudi zmanjša izražanje kislinske fosfataze, odporne na tartrat (TRAP), označevalca aktivnosti osteoklastov in resorpcije kosti (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Ti učinki lahko izboljšajo mineralno gostoto kosti in preprečijo ali zdravijo osteoporozo, stanje, za katero je značilna nizka kostna masa in povečano tveganje za zlome (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
